Un’alterazione del gene PAX5 identifica un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta pediatrica associato a una prognosi sfavorevole. È il risultato di uno studio pubblicato sulla rivista Blood e condotto dai ricercatori del Centro di ricerca della Fondazione Tettamanti di Monza, insieme a centri di cura italiani, tedeschi e austriaci.
La ricerca ha analizzato i dati di 159 bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta caratterizzata dal riarrangiamento di PAX5, trattati tra il 2001 e il 2024. Per la valutazione della prognosi sono stati considerati in particolare 96 pazienti inseriti nello studio clinico AIEOP-BFM ALL 2017, confrontati con quasi 2.000 bambini privi della stessa alterazione genetica.
Il ruolo della malattia residua
PAX5 svolge una funzione centrale nello sviluppo dei linfociti B, le cellule del sangue coinvolte nella leucemia. Quando il gene è riarrangiato, cioè fuso in modo anomalo con un altro gene, i pazienti presentano fin dalla diagnosi alcune caratteristiche cliniche di maggiore rischio, tra cui una conta più elevata di globuli bianchi rispetto agli altri bambini con la stessa malattia.
Il dato più significativo riguarda però la risposta alle prime fasi della terapia. I pazienti che eliminano rapidamente la malattia minima residua, rilevabile con tecniche molecolari dopo l’avvio dei trattamenti, raggiungono una prognosi sovrapponibile a quella degli altri bambini con leucemia linfoblastica acuta. Al contrario, chi presenta ancora tracce della malattia al termine dell’induzione, la fase iniziale destinata a ridurre la maggior parte delle cellule leucemiche, ha un esito peggiore anche rispetto a pazienti con lo stesso livello di malattia residua ma senza riarrangiamento di PAX5.
Entrambi i gruppi sono stati trattati nello stesso studio clinico e con una terapia intensificata, prevista per i pazienti considerati a maggior rischio. I risultati indicano quindi che le strategie attualmente disponibili non riescono a compensare completamente lo svantaggio associato al sottogruppo PAX5-r, soprattutto quando la risposta iniziale non è sufficiente.
Un possibile bersaglio farmacologico
Gli studiosi hanno inoltre individuato una possibile vulnerabilità terapeutica. Le cellule leucemiche con riarrangiamento di PAX5 producono in eccesso la proteina codificata dal gene FLT3, che contribuisce alla loro crescita. Nei modelli preclinici ottenuti da campioni dei pazienti, queste cellule si sono dimostrate particolarmente sensibili al gilteritinib, un farmaco che blocca l’attività di FLT3 e che viene già utilizzato contro altre forme di leucemia.
Gli esperimenti hanno valutato il gilteritinib sia da solo sia in combinazione con il desametasone, uno dei medicinali impiegati nella cura della leucemia linfoblastica acuta. Si tratta tuttavia di risultati ancora sperimentali: saranno necessari ulteriori studi per stabilire se e come questo approccio possa essere trasferito nella pratica clinica.
Il gruppo della Fondazione Tettamanti studia da anni le alterazioni di PAX5. Il centro fu tra i primi a identificare una traslocazione del gene in un bambino con leucemia; oggi PAX5 risulta alterato in circa il 30 per cento dei casi. La ricerca è sostenuta dalla Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dal dottorato DIMET dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, nell’ambito della collaborazione con la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori.
Secondo i ricercatori, l’analisi della malattia residua dopo l’induzione potrebbe aiutare a individuare precocemente i pazienti con maggiore probabilità di sviluppare un decorso sfavorevole. Il gruppo internazionale Ponte di Legno sta lavorando per verificare gli stessi risultati in bambini trattati con protocolli differenti e per valutare quali strategie possano offrire i risultati migliori.
